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En el país, la concepción de universidad pública y estatal comenzó a concretarse poco después de la Independencia. La administración Santander, desde la Vicepresidencia de la Gran Colombia, organizó la Universidad Central de la República (con sedes en Bogotá, Caracas y Quito) como primera expresión jurídico-institucional de la universidad pública en Colombia. Hacia 1830 empezó a funcionar con profesores y estudiantes que mantenían viva la experiencia de la Expedición Botánica.
Luego, los gobiernos federalistas y radicales —con el argumento de que las universidades eran monopolios de enseñanza y de trabajo que atentaban contra la libertad individual— la cerraron, hasta que, en 1864, José María Samper, antiguo radical, presentó un proyecto de ley al Congreso de lo que llamó Universidad Nacional de los Estados Unidos de Colombia. El 22 de septiembre de 1867, mediante la Ley 66, fue oficialmente fundada.
En ese año, la Universidad constaba de seis facultades: Derecho, Medicina, Ciencias Naturales, Ingeniería, Artes y Oficios, Literatura y Filosofía. Se anexaron también el Observatorio Astronómico, el Museo Nacional, el Laboratorio Químico Nacional, la Biblioteca Nacional, el Hospital de la Caridad y el Militar.
Entre 1903 y 1940 se crearon más de 20 carreras, entre ellas: Arquitectura, Enfermería, Farmacia, Ingeniería Química, Medicina Veterinaria, Odontología y Química. A finales de la década de los sesenta, se les dio impulso a los programas de maestría en la Universidad Nacional de Colombia y en el país. Los primeros programas de maestría fueron creados entre 1967 y 1973. En 1986 abrieron sus puertas los primeros programas doctorales del país en las áreas de física y matemáticas.
La Universidad Nacional de Colombia nació durante la segunda mitad del siglo XIX (22 de septiembre de 1867), en el escenario propio del radicalismo liberal, cuando se quiso poner límites al principio absoluto de la libertad de enseñanza —que había permitido la aparición de no pocas instituciones universitarias de pésima calidad científica y académica—, para introducir la suprema inspección y vigilancia estatal de la instrucción pública.
Era la época en la que a la orientación escolástica se oponían las nuevas tendencias dominantes en materia de método científico, que tuvieron, entre otros protagonistas, a los primeros rectores de la Universidad: Ezequiel Rojas y Manuel Ancízar.
En el ambiente propio de la Regeneración, la Universidad fue satanizada por haberse erigido, fiel a su misión, en escenario de ideas críticas. Incluso se le imputó la inestabilidad política y la desazón social que rodeó al proceso de elaboración de la Constitución de 1886.
Debido a ello, la Universidad regresó al control directo del Estado y perdió tanto su limitada autonomía como su unidad académica. Sin embargo, la idea de universidad continuó siendo proclamada por quienes, como Rafael Uribe Uribe, estimaban que debería ser siempre nacional, moderna, actual y evolutiva, experimental y unificadora.
Años más tarde, en los años veinte, la Universidad reaccionó recogiendo los ideales del movimiento universitario de Córdoba hasta renacer con nuevo ímpetu bajo la República Liberal, gracias a las orientaciones de la concepción intervencionista del Estado y al liderazgo del presidente Alfonso López Pumarejo.
Y es en conformidad con la concepción que de ella se tuvo en 1935, con los ajustes y adecuaciones efectuados en 1963, 1980 y, más recientemente, en 1993, como la Universidad ha estado ligada de manera muy estrecha, y con las limitaciones que siempre se le han impuesto, al acceso de los estratos inferiores a la educación superior de calidad, a las actividades de recepción, transformación y creación en los órdenes científico, tecnológico y artístico; al estudio de los problemas de la comunidad nacional y a la reflexión crítica sobre sus más sentidas urgencias.
La Universidad Nacional de Colombia posee en sus diferentes sedes una infraestructura de gran riqueza arquitectónica que se destaca por el aspecto histórico y moderno de sus edificaciones.
En la sede Bogotá se encuentra un núcleo histórico conocido como Ciudad Universitaria o Ciudad Blanca. Diecisiete de sus construcciones han sido declaradas monumentos nacionales y son representativas de la arquitectura colombiana de los últimos sesenta años.
El carácter suburbano del campus, proyectado desde 1936 por el pedagogo Fritz Karsen y el arquitecto Leopoldo Rother, hacen que se constituya en un verdadero laboratorio de la arquitectura nacional.
Antes de su construcción, las tres Facultades de la Universidad (Matemáticas e Ingeniería; Medicina y Ciencias Naturales; Derecho y Ciencias Políticas) funcionaron en claustros conventuales y en otras edificaciones construidas para la ciencia y la pedagogía, como el Observatorio Astronómico, el Instituto de Ciencias Naturales y Medicina y la Facultad de Ingeniería.
A estas primeras obras se han sumado edificios nuevos como los de las facultades de Ciencias Humanas y Ciencias Económicas, destacados dentro de las corrientes arquitectónicas actuales.
En la sede Medellín, sobresale una edificación diseñada por el insigne arquitecto Pedro Nel Gómez en la que hoy funciona la Facultad de Minas. En la sede Manizales está la antigua Estación del Cable Aéreo Manizales-Mariquita, hoy Facultad de Arquitectura. Y en la sede Palmira, el edificio de la Facultad de Agronomía, diseñado también por Leopoldo Rother.
En la sede Amazonia (en Leticia), las edificaciones se erigen con elementos locales y autóctonos gracias al arquitecto Santiago Moreno, quien fue destacado por esta obra en la XVI Bienal de Arquitectura Colombiana. Lo mismo ocurre con las construcciones de las sedes Orinoquia (en Arauca) y Caribe (en San Andrés), en las cuales han intervenido los arquitectos Santiago Moreno, Armando Duque, Álvaro Neira y Pedro Juan Jaramillo.
La Universidad Nacional de Colombia es un centro en donde convergen no solo diferentes y muchas veces contradictorias corrientes de pensamiento, sino también expresiones urbanas que acentúan su carácter de representante de la nación colombiana.
En 1936, mediante el Acuerdo 131 del Consejo Superior, se incorporó a la Universidad la Escuela Nacional de Minas (creada en 1886). Dos años más tarde, se anexó la Escuela de Agricultura Tropical de Medellín, que hoy es la Facultad de Ciencias Agropecuarias. Entre 1954 y 1975 se crearon las Facultades de Arquitectura, Ciencias y Ciencias Humanas, que establecieron una nueva estructura académica para la sede.
Se consolidó con la creación de la Facultad de Ingeniería en 1948, que hoy ha dado paso a las Facultades de Ingeniería y Arquitectura y de Ciencias y Administración.
El origen de la Facultad de Ciencias Agropecuarias de la sede se remonta a la Escuela Superior de Agricultura Tropical, fundada en 1934 mediante el Decreto 262. Se incorporó a la Universidad por escritura pública a través de la cual el departamento del Valle cedió el establecimiento a la Institución.
En diciembre de 1989, la Universidad creó la Estación Científica de Leticia como un pequeño centro interfacultades para apoyar la investigación, la docencia y la extensión universitaria en el Amazonas. El 16 de febrero de 1994, el Consejo Superior, mediante el Acuerdo 013 convirtió la Estación Científica en la quinta sede de la Institución, con lo cual se puso en marcha la política en zonas de frontera de la Universidad.
Fue creada por el Acuerdo 06 del 30 de enero de 1997, en desarrollo del Decreto-Ley 1210 del 28 de junio de 1993, que faculta a la Universidad para crear sedes —cuyo fin es fortalecer las redes académicas regionales, nacionales e internacionales— y para desarrollar programas o proyectos específicos en cooperación con otras universidades estatales u oficiales
Se creó por medio del Acuerdo 040 de 1996 con las Facultades de Enfermería e Ingeniería Ambiental. Mediante el Acuerdo 024 de 1997 se creó el Instituto Orinocense.